NAD水平与生理时钟状态之间存在明显的相关性

  自2017年斩获诺贝尔奖以来,越来越多的数据证实了生理时钟在生理健康中的重要作用。衰老导致生物钟紊乱,同时生理时钟的紊乱也会加速衰老。这说明NMN可以通过生物时钟实现“返老还童”。

  这项科研尤其令人觉得有趣的一点是,尽管实验团队的主要成员都是一位坚定的“NR派”学者,但在该实验的许多关键步骤中,研究者们仍选择NMN做为NAD+的补充。

NAD水平与生理时钟状态之间存在明显的相关性插图NMN

  生物钟紊乱,和衰老有关。另外一方面,衰老会使生理时钟受损,另一方面,大量信息表明,不健康的日常生活习惯也会加速衰老进程。

  这种关联在分子水平上表现得尤为明显,科学家们在一次实验中将老鼠的关键生理时钟dnaBmal1敲除,一种行为不仅破坏小鼠的生理节律,还会导致严重的早衰,并使老鼠寿命大大缩短。

  上述资料都不能说明,想要延缓全身衰老,维持生理时钟健康状态可能是最大的前提。近些年,做为生理时钟行业的主要科研组织,美国西北大学发觉,NAD+是维持生理时钟正常运转的关键物质,NAD+的适当补充可以让衰老的生理时钟恢复正常。

  第一,科研人员利用dna方法,培养出一群天生缺乏NAMPT酶的小鼠,NAD+合成酶缺失后,NAD+的作用范围明显低于正常。相比较而言,这些小白鼠在与生理时钟有关的转录状态下,有50%发生了突变。

  大约50%(超过2000)dna在NAD+水平不高的小鼠中出现转录状态改变。

  结果显示,NAD+水平与生理时钟状态之间存在明显的相关性。为了进一步证实,科研人员再次使用NR和NMN,将NAD+添加到健康大鼠体内,结果发觉,这两种补充剂影响生理时钟dna的种类,与NAMPT缺失的小鼠完全一致,但在调整上则完全相反。

  另外,这些受NAD+影响的生理时钟dna,还包含两个重要的生理时钟调整dnaPer1和Cry2。这一发觉不仅证实了NAD+与生理时钟的密切相关,而且还提示NAD+可能是一个直接参与维持和调控生理时钟的过程。

  注射NMN后,在小鼠体内299个基因的表达发生变化,其中Per1和Cry2两个调控生理时钟。

  更有趣的是,NMN与Bmal1基因分离后,NMN对Bmal1基因表达的改变几乎没有效果。NAD+对BMAL1蛋白的发觉依赖于NAD+对基因表达的调控,并直接综合了以往一些重要科研数据。要理解它的重要性,我们需要回顾一下分子生理时钟的工作原理。

  一般生物时钟的运行方式:

  BMAL1蛋白和其他物质一起作用于生物节律,并使其具有紧致的染色质,对生物节律性起重要作用。促进人体内各种蛋白的表达,包括对BMAL1活性有抑制作用的PER2,这种BMAL1活性越来越低,并在夜间达到最低。随后,PER开始慢慢地开始集体死亡,BMAL1又开始工作,重新开始一个循环,这是一个脆弱的循环,这就是动物生理时钟的基础[3]。

  BMAL1蛋白可以加速PER蛋白的产生,该蛋白能抑制BMAL1的活性,并逐渐分解BMAL1,这是生理时钟形成的分子基础。

  另外,我们知道作为底物NAD+可增强SIRT1的活性,NAD+也可增强SIRT1的活性;08年的一项科学研究也发现SIRT1能够加速PER2蛋白的分解,从而减轻它对BMAL1的抑制。

  所以我们可以推算出一个完整的模型:NAD+在我们体内随年龄的增长而逐渐减少,降低了SIRT1的活性,使PER2无法及时分解,在体内积累,使BMAL1始终处于抑制状态,正常的生理时钟系统终于被打破了。

  生理性时钟老化模型,箭头表示加速,平头表示抑制。

  科研人员利用敲除Sirt1dna的小鼠验证了该模型。实验结果显示,SIRT1缺失确实引起小鼠PER2蛋白累积,而NMN补充后,可以显著降低PER2水平,提高BMAL1活性,此模型基本得到了验证。

  排除了Sirt1dna的小鼠(左)显示出显著的PER2聚集;在NAD+补充了Sirt1后,大鼠的BMAL1活性明显增强(右)

  这一模式在深化人们对衰老和生理时钟关系的理解的同时,也暗示了生理时钟老化的可逆性。为了验证这种可能性,科研人员让10个月大的中年鼠和22个月的年长鼠分别摄取NR,持续6个月。这一发觉表明,补充NAD+的确能让老年大鼠的生理时钟回到年轻状态,并且其行为上的昼夜节律变得与年轻白鼠截然不同。

  添加NAD+的老年小鼠,其分子生理时钟(左)及昼夜节律(右)均恢复年轻。

  不断增加的科学数据表明,不良的生理时钟与大量的代谢和慢性疾病有很大的关系。无论我们每天有多忙,身体中的生理时钟还是会被衰老所破坏。这项介绍的科研,在生理时钟老化模型中挖掘出最后一个谜团,证明生理时钟衰老是可逆的,无论在科研生理时钟的基础研究上,还是在抗衰老方面,都有很大的意义。