南方医科大研究显示NMN可促进清除小鼠肺部的损伤细胞

  中国南方医科大学孟莹团队发现,NMN可以有效缓解烟草烟雾吸入导致的小鼠肺部细胞损伤,并可促进肺部衰老细胞的清除。

  “吸烟平均会降低十年的寿命,而吸烟越早持续时间越长,这个结果就会越突出。”这是中国工程院副院长、中国医学科学院北京协和医学院院校长王辰院士在世界无烟日活动中的讲话。

南方医科大研究显示NMN可促进清除小鼠肺部的损伤细胞插图NMN

吸烟是促进特发性肺纤维化发展的一个主要因素

  “吸烟有害健康”不只是一个标语,无数研究显示吸烟是多种疾病的危险因素。特发性肺纤维化是一种严重的肺部疾病,预后往往较差,极易因纤维化进一步发展从而引发肺动脉高压、肺气肿和胃食管反流等疾病,最终导致死亡。人们对特发性肺纤维化的机制知之甚少,但目前已明确知道的是,吸烟是促进特发性肺纤维化发展的一个主要因素,在这个过程中伴随着衰老细胞的堆积。

  吸烟是如何导致细胞衰老的,怎样才能减缓特发性肺纤维化的进展,这些问题成为了研究的重要内容。

  中国南方医科大学南方医院的孟莹团队于2007年在Free Radical Biology and Medicine(《自由基生物学和医学》)发表了一项研究,他们发现对于吸入烟草烟雾导致肺部细胞损伤的老鼠,NMN(β-烟酰胺单核苷酸)可以促进清除肺部衰老细胞。如果这项成果转化到人类身上,那么NMN将能够帮助人类预防特发性肺纤维化,或将给吸烟者的健康带来改变。

  吸烟促进肺细胞衰老

  为了测试吸烟对细胞衰老的影响,研究人员将小鼠置于点燃 5 支香烟的烟熏舱中,每天两次,每次30分钟。连续烟熏四周后,研究人员发现小鼠肺细胞明显衰老。他们还发现,在培养皿中用烟草烟雾提取物处理的肺细胞同样会发生衰老加剧。这些结果证实,烟草烟雾会促进肺细胞衰老。

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  (Zhang, et al. 2021 |Free Radical Biology and Medicine) 烟草烟雾诱发小鼠肺组织中的衰老细胞增加。

  (A)图中对肺组织进行β-半乳糖苷酶染色,蓝色细胞为衰老细胞。(B)图显示了细胞衰老标志物p21和p16染色的肺组织。在这两种情况下,暴露于烟草烟雾的肺组织比未经处理的对照组的染色更多,提示烟草烟雾促进肺细胞衰老。

  自噬受损是吸烟导致肺细胞衰老的原因

  衰老细胞的清除过程被称为“自噬”。以前的研究表明,自噬受损是吸烟导致肺纤维化的原因,但是目前仍然不清楚自噬在细胞衰老中的作用。研究人员在培养皿中用烟草烟雾提取物处理肺细胞,结果发现其LC3 II(一种与自噬有关的蛋白质)含量先升高再下降。此外,他们使用了一种叫做雷帕霉素的药物来增强自噬,结果发现这种药物可以防止烟草烟雾提取物导致的肺细胞衰老。这些结果表明,虽然烟草烟雾提取物最初可以促进自噬,但随着浓度升高会逐渐减少自噬并导致细胞衰老。

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  (Zhang, et al. 2021 |Free Radical Biology and Medicine) 自噬受损是烟草烟雾促进衰老的机制。

  (A)图中,LC3 II是自噬相关蛋白,与未经任何处理的对照组细胞相比,LC3 II在暴露于烟草烟雾提取物三小时后含量增加,然后逐渐下降。(B)图显示,用烟草烟雾提取物处理的衰老细胞百分比增加,但具有促进自噬功能的雷帕霉素能够显著减少衰老细胞比例;用自噬抑制剂3MA处理肺细胞也促进了细胞衰老的增加。这些结果表明,烟草烟雾是通过抑制自噬来促进细胞衰老。

  活性氧导致细胞衰老

  活性氧是一种有害的氧分子,线粒体中活性氧积累导致衰老是健康领域的研究热点。研究人员想知道线粒体中的活性氧积累是否是由吸烟导致的自噬受损引起的。通过实验发现,用烟草烟雾提取物处理的肺细胞,其线粒体活性氧水平升高;而再用米托醌(一种可以清除活性氧的化合物)处理可以保护细胞免于衰老。由此可以得出结论,自噬受损会导致线粒体活性氧积累,从而导致衰老。

  通过以上一系列实验我们已经清楚了吸烟导致细胞衰老和特发性肺纤维化的机制了,即:

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  因此,要预防吸烟导致的肺细胞衰老和特发性肺纤维化,恢复细胞自噬是关键。

  NMN可以通过恢复自噬来减少衰老细胞聚集

  NMN是合成重要分子NAD+ (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的必需物质,在细胞能量转化过程中起关键作用,并且长寿蛋白Sirtuin1(一种与能量代谢等功能密切相关的蛋白质)也需要与NAD+结合才能发挥作用。

  研究人员在肺组织中补充了浓度为500 µM的NMN溶液来提高其NAD+水平,以了解NMN对自噬的影响。结果显示NMN促进了自噬并抑制了肺细胞衰老。

  研究人员对肺纤维化的过程进行分析,发现Sirtuin1通过激活自噬调节蛋白LC3 II来促进自噬,减少线粒体活性氧,并清除衰老细胞。用Sirtuin1抑制剂Ex527处理会消除NMN减少衰老细胞的功效。因此,NMN疗法可能是一种良好的恢复自噬和减轻吸烟导致细胞衰老和特发性肺纤维化发作的方法。

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  (Zhang, et al. 2021 |Free Radical Biology and Medicine) NMN通过增强自噬来减少衰老细胞堆积。

  (A)图显示的β-半乳糖苷酶染色,蓝色为衰老肺细胞。图中显示经烟草烟雾提取物处理后的肺细胞中蓝色更多,表明衰老细胞数量更多;而NMN可以抑制这种效应,减少衰老细胞的堆积;但是sirtuin抑制剂Ex527逆转了NMN的效应,让衰老细胞再次增多。(B)图展示的是衰老细胞的数量情况,显示NMN减少了衰老细胞堆积,但sirtuin抑制剂Ex527增加了衰老细胞的堆积。这些结果表明,NMN通过增强长寿蛋白sirtuin的功能来恢复自噬,以减少衰老细胞的堆积。

  NMN的抗衰老功能是否可用于治疗人类疾病

  研究人员在文章中说到:我们证实了烟草烟雾会抑制Sirtuin1的功能,同时也证明了NMN和Sirtuin1激活剂可以恢复Sirtuin1活性并防止肺细胞衰老。

  这项研究为预防特发性肺纤维化提供了一种全新方法。若未来在临床试验中证实了NMN在防止人类的衰老细胞堆积和预防肺纤维化中同样有效,将为所有吸烟者带来福音。

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  (Zhang, et al. 2021 |Free Radical Biology and Medicine) NMN恢复受损细胞的自噬以防止吸烟导致的衰老细胞堆积和肺纤维化。

  补充NMN可以提高NAD+水平,从而让长寿蛋白Sirtuin1发挥功能。Sirtuin1可以促进自噬,自噬有助于从细胞的线粒体中清除有害的活性氧,从而抑制衰老细胞堆积和肺纤维化。

  随着年龄的增长,NAD+水平下降,导致这一过程受损和DNA损伤,从而激活DNA修复蛋白PARPs,PARPs会进一步消耗NAD+,从而形成导致肺纤维化的恶性循环。

  不过,吸烟除了会导致特发性肺纤维化以外,还是肺癌、鼻咽癌、心血管疾病等众多严重疾病的重要促进因子。虽然预防吸烟导致疾病的研究在不断进行,从根本上来看,及早戒烟才是保持健康的最有效方法。

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