意大利科学家发现NMN可抑制脑血管细胞损伤,显著降低脑梗风险

  高血压相关中风可能是由细胞线粒体回收(自噬)受损导致的,补充NMN可以恢复自噬,降低中风发病风险。

  中风,也叫脑卒中,主要发病原理是脑供血障碍导致的脑损伤。中风是全球第二大死亡原因,是我国成年人的主要死亡原因和致残原因,中国每年新增中风病例超过200万例。目前中风还缺乏有效的治疗方法,中风患者的死亡率、致残率和复发率高,且医疗费用高昂,给居民健康和经济都带来了巨大负担。因此,弄清楚中风的发病机制,对于改进其预防和治疗策略具有重要意义。

  来自意大利萨皮恩扎大学(the Sapienza University)的Forte团队最新研究发现,引发高血压相关中风的原因,可能是NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)水平下降导致的“自噬”功能受损和线粒体(负责产生能量的细胞器)功能障碍。研究人员还发现,给易患中风的大鼠补充NMN(β-烟酰胺单核苷酸)可以提高NAD+水平,并再次激活自噬功能,维护脑血管细胞活性,从而将大鼠中风的时间推迟了近一倍(如图1所示)。这些结果表明,补充NMN可能是中风高危人群的新治疗策略。这项研究成果发表在Autophagy(《自噬》)期刊上。

意大利科学家发现NMN可抑制脑血管细胞损伤,显著降低脑梗风险插图NMN

  图1. (Forte et al. 2020 | Autophagy) Forte et al. 2020 | Autophagy) 用NMN刺激自噬可以显著降低高盐饮食大鼠的中风率。图中显示了易发中风的高血压大鼠(SHRSP)在高盐饮食(JD)情况下,补充NMN或自噬激活剂(TAT BEC),中风的发生时间延迟了近两倍。

  自噬受损与中风

  日本科学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)因其关于自噬作用方面的研究获得了2016年的诺贝尔生理学或医学奖。自噬是细胞内的一种防御和应激调控机制,主要作用是清除受损的细胞器或蛋白质等,以保证细胞稳态和细胞器功能正常。

  自噬不仅可以调控细胞内的物质数量,还对细胞生长代谢起着重要作用。既往有研究发现高血压相关中风的发展与细胞自噬过程有关,但其中的具体联系仍不清楚。

  线粒体是细胞中负责产生能量的细胞器,被称为细胞的“发电机”。线粒体自噬的主要作用是清除功能失调的线粒体,然后被新形成的健康线粒体取代,从而保证细胞能量供应正常。

  当线粒体自噬功能发生障碍时,细胞内的受损线粒体堆积,细胞产能不足,有害氧分子积聚,从而发生氧化应激和炎症。这些因素可能导致大脑血流不足,产生脑损伤,从而发生中风的可能性增加。但是,此前仍然不清楚自噬在中风发展过程中的具体作用。

  补充NMN可以保护自噬功能,增加脑血管细胞存活率

  Forte团队的研究人员采用了一种叫做SHRSP的大鼠作为实验对象。SHRSP是容易发生中风的自发性高血压大鼠,在高盐饮食7周后的中风发生率为100%,非常适合作为高血压相关中风的研究对象。

  研究人员发现,SHRSP大鼠在高盐饮食后发生自噬受损,其主要原因是大脑细胞内的NAD+水平显著下降。NMN是合成NAD+的必要物质,当研究者每天给这些大鼠腹腔内注射NMN(250 mg/kg/天)时,发现其NAD+水平升高,并且自噬增强,线粒体功能也恢复正常。研究还发现,补充NMN可以让这些大鼠的脑血管细胞存活率显著增加(见图2)。

意大利科学家发现NMN可抑制脑血管细胞损伤,显著降低脑梗风险插图1NMN

  图2. (Forte et al. 2020 | Autophagy) NMN改善了细胞的线粒体功能和细胞活力。用氯化钠(NaCl)或自噬抑制剂(siRNA)处理小鼠血管细胞,然后评估线粒体损伤程度(左)和存活率(右),结果显示氯化钠和自噬抑制剂处理均导致线粒体损伤增加和细胞存活率下降。然而,NMN可以有效逆转这些损伤。

  补充NMN可有效防止中风

  值得注意的是,这项研究发现补充NMN显著降低了高盐饮食大鼠发生中风的危险度。在高盐饮食的SHRSP大鼠中,未接受NMN治疗的大鼠在第7周已全部发生中风,而接受NMN治疗的大鼠到第12周仍有超过一半没有发生中风。

  此外,研究人员还发现,这些高盐饮食的SHRSP大鼠在接受腹腔注射自噬激活剂后,中风的时间推迟了近2倍,与补充NMN的效果类似(如图1所示)。这个结果进一步证实了自噬功能受损是高盐饮食大鼠容易发生中风的根源。

  这些结果清楚地表明,NAD+水平下降导致的自噬损伤可能是脑血管损伤和中风发生的原因。激活自噬有利于清除功能失调的线粒体,保护大脑血管细胞免受高盐环境导致的损伤,从而延迟脑损伤和中风的发生。

  补充NMN是提高NAD+水平和激活自噬的有效干预方式,对于卒中高危人群来说,补充NMN将成为潜在的治疗策略。

  参考文献

  1.Forte M, Bianchi F, Cotugno M, et al. Pharmacological restoration of autophagy reduces hypertension-related stroke occurrence. Autophagy. 2020 Aug;16(8):1468-1481. doi: 10.1080/15548627.2019.1687215.

  2.Simiao Wu, Bo Wu, Ming Liu, et al. China Stroke Study Collaboration. Stroke in China: advances and challenges in epidemiology, prevention, and management. Lancet Neurol. 2019 Apr;18(4):394-405. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30500-3.

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/ev09l